تجزیه و تحلیل داده های بزرگ آسیب پذیری اصلی سرطان را نشان می دهد – ScienceDaily


هزاران جهش ژنتیکی مختلف در سرطان نقش داشته است ، اما تجزیه و تحلیل جدید از نزدیک به 10،000 بیمار نشان داد که صرف نظر از منشا سرطان ، تومورها فقط در 112 زیرگروه طبقه بندی می شوند و پروتئین های Master Regulator که در هر زیرگروه کنترل می کنند ، در هر زیرگروه عملی هستند. یکسان ، صرف نظر از جهش های ژنتیکی خاص هر بیمار.

این مطالعه ، منتشر شده در 11 ژانویه در قفس، تأیید می کند که تنظیم کننده های اصلی منطق مولکولی را ارائه می دهند که اثر بسیاری از جهش های مختلف و خاص بیمار را برای تحقق وضعیت رونویسی یک زیرگروه خاص تومور ادغام می کند ، بنابراین به طور قابل توجهی نسبت بیمارانی را که می توانند به همان پاسخ دهند گسترش می دهد. رفتار.

به ویژه ، به جای جستجوی داروهایی که ژن های جهش یافته مرتبط با زیرگروه های کوچکتر از بیماران را هدف قرار می دهند ، مطالعه جدید نشان می دهد که تعداد بسیار بیشتری از بیماران ممکن است به کلاس های جدید داروها که برای هدف قرار دادن پروتئین های Master Regulator طراحی شده اند ، پاسخ دهند. .

تجزیه و تحلیل جدید از هزاران تومور از سرطان نیز نشان داد که برنامه های کلیدی ژنتیکی مورد نیاز برای زنده ماندن سلول های سرطانی فقط توسط 24 ماژول Master Master – به نام بلوک های MR – به صورت مکانیکی کنترل می شوند که هر کدام فقط تعداد انگشت شماری از این پروتئین ها را دارند.

تجزیه و تحلیل ، که توانایی ساده سازی و بهبود درمان سرطان در آینده را دارد ، توسط دکتر Andrea Califano ، دکتر Corey Abate-Shen و دکتر Mariano Alveres از کالج پزشکان و جراحان Vagelos از دانشگاه کلمبیا و مرکز سرطان جامع Irving Herbert.

وی ادامه داد: در پزشکی شخصی مدرن ، ما سعی می کنیم شناسایی کنیم که از بین هزاران جهش ژنتیکی احتمالی یا بدتر از آن ، الگوهای جهش ممکن است باعث تحریک بیماری فرد شده باشد ، و سپس امیدواریم داروهایی داشته باشیم که بتوانند فعالیت پروتئین های مرتبط را هدایت کنند. کالیفانو ، استاد شیمی و زیست شناسی سیستمی در کلاید و هلن وو و رئیس زیست شناسی سیستمی در کالج پزشکان و جراحان دانشگاه کلمبیا می گوید: “اما مطالعه ما نشان می دهد به جای نیاز به داروها برای هدف قرار دادن هر جهش مختلف ، ما فقط به چند ده داروی مختلف نیاز داریم که بتواند بلوک های MR را هدف قرار دهد. “

کالیفانو می گوید: “شناسایی تعداد کمی از بلوک های MR که در سرطان هر فرد فعال هستند ، ما را در انتخاب مناسب ترین دارو یا ترکیبی از داروها برای درمان آنها راهنمایی می کند.” این فرضیه قبلاً در تعدادی از آزمایشات بالینی ، از جمله سرطان پستان ، سرطان پانکراس و تومورهای عصبی و غدد عصبی ، و همچنین طرح اولیه انکولوژی کلمبیا ، برنامه ای در مقیاس بزرگ با هدف ارزیابی ارزش درمان های مبتنی بر تنظیم کننده های ژنومی ، ایمنی و اساسی ، آزمایش شده است. در 3000 بیمار با هشت نوع تومور تهاجمی.

درمان شخصی فقط برای چند بیمار سرطانی مفید است

اکثر بیماران سرطانی همان درمان را دریافت می کنند که بر روی هزاران و هزاران بیمار آزمایش شده است. اگر این گزینه ها با شکست روبرو شوند ، بیماران می توانند رویکردی شخصی را انتخاب کنند که شامل شناسایی جهش های ژنتیکی در تومور بیمار باشد تا انتخاب داروها را برای هدف قرار دادن این جهش ها هدایت کند.

کالیفانو گفت ، اما تعداد کمی از بیماران در واقع از این روش استفاده می کنند ، زیرا بیشتر تومورها جهش قابل درمان ندارند و تعداد معدودی در آنها اغلب پس از پاسخ اولیه قادر به پاسخ دادن نیستند یا سریع عود می کنند. “اتکا به شناسایی جهش های ژنتیکی برای هدف قرار دادن درمان های شخصی ، تنها چیزی نبوده است که همه ما امیدوار بودیم. مطالعات گسترده نشان می دهد که تنها 5٪ تا 10٪ بیماران سود می برند و بیشتر آنها سرانجام به مقاومت در برابر دارو روی می آورند. فرم تومور. بنابراین ، سریعاً به رویکردهای اضافی نیاز است. ” “به عنوان مثال ، هدف قرار دادن آنكوژن BRAF با مهاركننده هايي مانند ومورافينيب پاسخ بسيار كوتاه مدتي را در بيماران مبتلا به ملانوم با جهش در اين ژن فراهم مي كند. با اين حال ، عود در عرض چند ماه اتفاق مي افتد ، از اين رو در صورت وجود فايده كلي براي بقا كم است.”

کالیفانو و همکارانش روی روش دیگری برای درمان شخصی سازی متمرکز شده اند. با استفاده از روش های پیشرفته مبتنی بر ریاضی و فیزیک برای مدل سازی سیستم های پیچیده بیولوژیکی ، مانند فعل و انفعالات مولکولی که منطق بیولوژیکی سلول را اعمال می کنند ، کالیفانو و تیم او داده های هزاران نمونه سرطان را تجزیه می کنند تا بفهمند جهش های ژنتیکی بر فعالیت همه پروتئین ها در سلول بدخیم در حقیقت ، ژن ها فقط به این دلیل مهم هستند که نشان دهنده طرح ایجاد پروتئین هستند ، در حالی که این مولکول ها مولکول هایی هستند که عملکردهای خاصی را در سلول هدایت می کنند ، از جمله تبدیل سلول طبیعی به تومور.

وی می گوید: “اگر سلول را به عنوان مدار پیچیده الکترونیکی مدلسازی کنید ، شناسایی اجزای خاصی که در نهایت سیگنال های واگرا از ژن های جهش یافته در نهایت به هم می رسند ، آسان می شود”. “به جای جهش های فردی ، این اجزای جهانی ترین آسیب پذیری سلول سرطانی را نشان می دهند.”

بسیاری از این نقاط همگرایی پروتئین هایی هستند که در نهایت سرنوشت سلول را تعیین می کنند ، اگرچه به ندرت تحت تأثیر جهش ها قرار می گیرند.

کالیفانو این پروتئین ها را که تقریباً در همه سرطان ها برای حمایت از سلول های سرطانی لازم و کافی هستند ، “تنظیم کننده های اصلی” می نامد. او می گوید: “شما می توانید تنظیم کننده های اصلی را به عنوان دهانه باریکی در پایین قیف در نظر بگیرید.” قسمت فوقانی قیف ، اثرات تمام جهش های ژنتیکی مرتبط را در سلول جمع آوری کرده و آنها را به این دهانه باریک “کانال” می کند.

“ما فکر می کنیم که روشن کردن انتهای قیف با هدف قرار دادن یک یا چند تنظیم کننده اصلی مهم تر از هدف قرار دادن تمام پروتئین های جهش یافته موجود در آن است.”

بلوک های اصلی تنظیم کننده

اگرچه تنظیم کننده های اصلی در چندین سرطان خاص شناسایی شده اند ، مطالعه جدید به دنبال تنظیم کننده های اصلی برای 20 سرطان مختلف و همچنین هر نوع همپوشانی آنها در چندین سرطان است.

برای رسیدن به این هدف ، تیم Califano ابزاری محاسباتی به نام Multi-Omics Master-Regulator Analysis (MOMA) برای تجزیه و تحلیل بیان ژن و تغییرات ژن در تومورها ایجاد کرد. آنها از MOMA برای تجزیه و تحلیل 9738 نمونه بافت از مخزن سرطان ژنوم موسسه ملی سرطان استفاده کردند.

تجزیه و تحلیل 407 تنظیم کننده اصلی برای انواع مختلف سرطان شناسایی شد و نشان داد که آنها فقط در 24 ماژول یا بلوک از تنظیم کننده اصلی (بلوک های MR) منحصر به فرد و به شدت به هم پیوسته سازمان یافته اند. هر بلوک MR فقط تعداد زیادی تنظیم کننده اصلی را شامل می شود که با هم کار می کنند تا ویژگی های خاصی را در رفتار سلول های سرطانی کنترل کنند. به عنوان مثال ، MR-Block: 2 ، متداول ترین بلوک فعال در بیشتر سرطان ها ، شامل 14 تنظیم کننده رشد سلول ، ترمیم DNA ، تقسیم سلولی و تکثیر سلولی است. مشخص شده است که فعال سازی این بلوک نتایج ضعیفی را در بسیاری از سرطان های مختلف پیش بینی می کند. در مقابل ، نشان داده شده است که MR-Block: 24 با برنامه های التهابی و پاسخ ایمنی همراه است و بنابراین پیش بینی کننده نتیجه خوب در ملانوم است.

به طور متوسط ​​، در هر تومور بین دو تا شش بلوک MR فعال می شود.

هدف قرار دادن بلوک های MR به عنوان درمان

تیم کالیفانو همچنین نشان داد که فعالیت بلوک MR در رده های سلولی می تواند توسط داروها تعدیل شود ، و بر رفتار سلولی در چندین سرطان تأثیرگذار است.

هدف قرار دادن بلوک های MR به جای پروتئین های جهش یافته فردی ، نوید می دهد که به طور بالقوه از ایجاد مقاومت در سلول های سرطانی جلوگیری می کند ، زیرا بلوک های جداگانه MR اثر تعداد بسیار زیادی جهش بالقوه را در مسیرهای بالادستی خود به دست می آورند ، که در غیر این صورت به طور حتم منجر به به مقاومت در برابر دارو

کالیفانو می گوید: “ما نشان داده ایم که اگر بلوک های MR را هدف قرار دهید ، دور از محاصره برای سلول بسیار دشوار است.” “سلول باید دوباره برنامه ریزی شود ، و این کاری است که سلول دوست ندارد انجام دهد ، و اغلب اوقات ، هرچند با برخی استثنائات ، البته منجر به مرگ سلول می شود.”

کالیفانو پیش بینی می کند که در آینده ، سرطان هر بیمار ممکن است به بلوک های خاص MR تجزیه شود و با داروهای طراحی شده برای هدف قرار دادن آنها ، به صورت جداگانه یا ترکیبی ، درمان شود. خبر خوب این است که تومور برای زنده ماندن باید بسیاری از برنامه های ژنتیکی را فعال و غیرفعال کند. به این ترتیب ، هدف قرار دادن فقط یکی از چندین بلوک MR احتمالاً باعث مرگ سلولهای سرطانی می شود.

متأسفانه ، گرچه از هم اکنون فناوری شناسایی آسان بلوک های MR در سرطان بیمار وجود دارد ، اما در صورت وجود ، تعداد کمی از داروها برای هدف قرار دادن آنها ساخته شده است. در نتیجه ، آزمایشگاه Califano الگوریتم هایی را برای ارزیابی توانایی داروهای موجود در مهار یا فعال کردن بلوک های MR منفرد ایجاد کرده است. به عنوان مثال ، این مطالعه نشان می دهد که در حال حاضر چهار داروی مورد تأیید FDA و آزمایشگاهی وجود دارد که قادر به فعال کردن MR-Block: 14 در سرطان پروستات هستند ، بنابراین توانایی سلول را برای مهاجرت و متاستاز به شدت کاهش می دهد. کالیفانو گفت ، داروهایی که به طور خاص برای تنظیم تنظیم کننده های اصلی طراحی شده اند ، باید عملکرد بهتری نسبت به داروهای موجود داشته باشند. در نتیجه ، تعدادی از اقدامات مشترک برای شروع توسعه این گروه جدید از مهارکننده ها در دست اقدام است ، با وجود این واقعیت که تا همین اواخر تنظیم کننده های اصلی به عنوان پروتئین های “بدون تغییر” در نظر گرفته می شدند.

کالیفانو می گوید: “این یک مفهوم جدید است ، بنابراین تولید چنین داروهایی کم است.” “اما ما در حال آزمایش کاندیداهای دارویی هستیم و تأیید اولیه در هر دو آزمایش بالینی و بالینی بسیار فراتر از انتظارات ما است.


منبع: unbox-news.ir

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>