[ad_1]

یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی دکتر Xiaoyu LI از گروه تحقیقات شیمی ، دانشکده علوم طبیعی ، با همکاری پروفسور ییژو لی از دانشکده علوم دارویی ، دانشگاه چونگ کینگ و پروفسور یانگ کائو از دانشکده داروسازی ، دانشگاه پزشکی نظامی دوم در روش جدید کشف داروی شانگهای با هدف قرار دادن پروتئین های غشایی روی سلول های زنده.

پروتئین های غشایی نقش مهمی در زیست شناسی دارند و بسیاری از آنها اهدافی با ارزش بالا هستند که به شدت در صنایع دارویی دنبال می شوند. این روش که توسط تیم دکتر لی توسعه یافته است ، روشی م toثر برای تشخیص لیگاند ها و مهارکننده های جدید در برابر پروتئین های غشایی است که با روش های سنتی تا حد زیادی قابل حل نیستند. توسعه روش و کاربردهای آن قبلاً در منتشر شده است شیمی طبیعت.

زمینه

پروتئین های غشای سطح سلول تعداد بیشماری از عملکردهای بیولوژیکی را انجام می دهند که برای بقای سلول ها و موجودات حیاتی هستند. جای تعجب نیست که بسیاری از بیماری های انسانی با عملکردهای غیر طبیعی پروتئین غشا در ارتباط هستند. در حقیقت ، پروتئین های غشایی بیش از 60٪ از اهداف تمام داروهای مولکول کوچک مورد تأیید FDA را تشکیل می دهند. فقط خانواده فوق العاده گیرنده های پروتئین G (GPCR) به عنوان بزرگترین گروه گیرنده های سطح سلول ، هدف 34 ~ از کل داروهای بالینی است. علیرغم اهمیت آنها ، کشف مواد مخدر علیه پروتئین های غشایی ، به دلیل خاصیت خاص زیستگاه طبیعی آنها: غشای سلولی ، بسیار چالش برانگیز است. علاوه بر این ، مطالعه پروتئین های غشایی نیز به صورت جداگانه دشوار است زیرا تمایل دارند ویژگی های اصلی سلول را از دست بدهند و می توانند غیرفعال شوند. در حقیقت ، مدت هاست که پروتئین های غشایی به عنوان نوعی هدف “غیرقابل کنترل” در صنایع دارویی دیده می شود.

در سالهای اخیر ، یک کتابخانه شیمیایی رمزگذاری شده با DNA (DEL) ظهور کرده و به یک فناوری قدرتمند غربالگری دارو تبدیل شده است. برای ساده سازی ، می توانیم از کتابخانه کتاب به عنوان مثال استفاده کنیم. در کتابخانه ، هر کتاب با شماره کاتالوگ نمایه می شود و با مکانی مشخص در قفسه کتاب کدگذاری می شود. به طور مشابه ، در DEL ، هر ترکیب شیمیایی با یک برچسب DNA منحصر به فرد متصل می شود که به عنوان “شماره کاتالوگ” عمل می کند که اطلاعات ساختاری این ترکیب را ثبت می کند. با کدگذاری DNA ، می توان تمام ترکیبات کتابخانه را به طور همزمان در هدف مخلوط و غربال کرد تا آنهایی را که می توانند عملکردهای بیولوژیکی هدف را تعدیل کنند ، به عنوان مثال ، مهار پروتئین هایی که به طور غیرطبیعی در سرطان های بدخیم فعال هستند ، شناسایی کرد. DEL ها می توانند حاوی تعداد حیرت انگیزی از ترکیبات آزمایش شده (میلیاردها یا حتی تریلیون ها) باشند و غربالگری DEL را می توان فقط در چند ساعت در یک آزمایشگاه شیمی ساده انجام داد. امروزه DEL تقریباً توسط همه صنایع عمده دارویی در سراسر جهان پذیرفته شده است. با این حال ، DEL همچنین در غربالگری پروتئین های غشایی سلول های زنده با مشکلات قابل توجهی روبرو شده است.

2 یافته کلیدی: پیگیری و تسریع

دو مانع وجود دارد که تیم برای استفاده از DEL بر روی سلولهای زنده غلبه کرده است. اول ، سطح سلول مانند بادکنک یک شکل محدب صاف نیست. با صدها مولکول زیستی مختلف با توپولوژی قوی بسیار پیچیده است. بنابراین ، یافتن هدف مورد نظر در سطح سلول مانند یافتن درخت در یک جنگل انبوه است. تیم با استفاده از روشی که قبلاً توسعه داده بودند این مشکل را با “ویژگی هدف” برطرف کردند: برچسب گذاری میل ترکیبی با برنامه ریزی DNA (DPAL). این روش از یک سیستم کاوشگر مبتنی بر DNA استفاده می کند که می تواند به طور خاص مارکر DNA را به پروتئین مورد نظر بر روی سلولهای زنده برساند و مارکر DNA به عنوان یک چراغ برای هدف قرار دادن یک غربالگری خاص DEL عمل می کند. به عبارت دیگر ، تیم ابتدا “ردیاب” را روی هدف نصب می کند تا به غربالگری خاص برسد.

چالش دوم فراوانی هدفمند است. به طور معمول ، پروتئین های غشایی در غلظت های نانومولار تا میکرومولار کم وجود دارد ، که بسیار کمتر از غلظت میکرومولار زیاد مورد نیاز برای به دام انداختن بخش کوچکی از چسب بین میلیاردها ماده غیر اتصال دهنده در کتابخانه است. برای حل این مشکل ، تیم با استفاده از توالی های اضافی در مارکر DNA بر روی پروتئین هدف و کتابخانه واقعی ، از استراتژی جدیدی استفاده کرد تا کتابخانه بتواند نزدیک به هدف ترکیبی شود ، بنابراین غلظت موثر پروتئین هدف “افزایش” پیدا می کند. به عبارت دیگر ، “ردیاب” نه تنها می تواند به کتابخانه در یافتن هدف کمک کند ، بلکه می تواند نیروی جذابی را برای تمرکز کتابخانه در اطراف هدف ایجاد کند بدون اینکه توسط جمعیت غیر الزام آور منحرف شود.

در این نشریه ، تیم توسعه دقیق یک روش را گزارش کردند و همچنین با غربال کردن کتابخانه ای از 30.42 میلیون ترکیب در برابر گیرنده فولات (FR) ، آنیدراز کربنیک 12 (CA-12) و گیرنده رشد اپیدرمی ، کلیات و اثربخشی این روش را نشان دادند. فاکتور (EGFR) بر روی سلولهای زنده ، همه اهداف مهم در تشخیص داروهای ضد سرطان هستند. انتظار می رود این روش برای بسیاری از پروتئینهای غشایی قابل استفاده باشد. به عنوان مثال ، اهداف دارویی کلاسیک ، مانند GPCR ها و کانال های یونی ، می توانند در محیط سلول های زنده بررسی شوند تا با استفاده از قدرت DEL ، امکانات جدید کشف دارو را شناسایی کنند.

دکتر Xiaoyu Li گفت: “ما انتظار داریم که سودمندی این روش محدود به کشف دارو نباشد ، بلکه در تحقیقات دانشگاهی برای مطالعه سیستم های بیولوژیکی چالش برانگیز مانند مجموعه های پروتئین غشای الیگومریک و ارتباطات سلول سلولی نیز وجود دارد.”

پروفسور ییژو لی از دانشگاه چونگ کینگ ، همکار ، گفت: “این روش به دلیل تنوع شیمیایی گسترده و پیچیده کتابخانه های شیمیایی رمزگذاری شده در DNA ، توانایی تسهیل کشف داروهای پروتئینی غشایی را دارد.” پروفسور یانگ کائو از دانشگاه پزشکی پزشکی دوم در شانگهای افزود: “این فناوری ابزاری م effectiveثر برای توصیف تعامل لیگاند و هدف است. نور جدیدی را در مورد توسعه روشهای غربالگری با بازده بالا پرتاب خواهد کرد و بنابراین ماهیگیری لیگاندها را که پروتئینهای غشا را هدف قرار می دهند تسهیل می کند. “

[ad_2]

منبع: unbox-news.ir