مطالعات نشان می دهد که نشت مواد ژنتیکی از هسته سلول پاسخ سیستم ایمنی بدن به سرطان را تحریک می کند – ScienceDaily


طبق نتایج دو مطالعه جنوب غربی UT ، DNA ای که در جایی قرار نمی گیرد که در سلول های سرطانی نباشد ، می تواند یک پاسخ ایمنی آزاد کند که باعث می شود تومورها بیشتر در معرض ایمنی درمانی باشند. این یافته ها امروز در اینترنت ارسال شده است سلول سرطانیپیشنهاد می شود که ارسال پرتودرمانی – که باعث ترشح DNA از سلول ها می شود – قبل از ایمونوتراپی ممکن است راهی موثر برای مبارزه با سرطان هایی باشد که درمان آن چالش برانگیز است.

تقریباً یک دهه پیش ، سازمان غذا و دارو داروهای بازدارنده بازرسی را تأیید کرد ، نوعی ایمنی درمانی که از بین می برد دفاعی که به سلول های سرطانی اجازه می دهد خود را به عنوان سلول های سالم مبدل کنند و باعث می شود سیستم ایمنی بدن به آنها حمله کند. در سال 2015 ، محققان نشان دادند که این روش های درمانی به ویژه برای سرطان های ناشی از نقص در سیستم “عدم تطابق ترمیم” سلول ، که هنگام کپی کردن DNA را اصلاح می کند ، امیدوار کننده است. اگر این سیستم معیوب باشد ، جهش های ژنتیکی به سرعت جمع می شوند و برخی سلول ها را به بدخیمی تحریک می کند.

تصور می شود این جهش های فراوان ، که درمان تومورها را با روش های درمانی سنتی مانند شیمی درمانی و پرتودرمانی دشوار می کند ، دلیل موثر بودن مهارکننده های ایست بازرسی در برابر تومورهای دارای کمبود عدم تطابق (dMMR) است. با این حال ، مطالعات اخیر نشان می دهد که تقریباً نیمی از بیماران مبتلا به تومورهای dMMR به این روش های درمانی پاسخ می دهند ، حتی اگر افراد غیر پاسخ دهنده جهش های فراوان یکسانی داشته باشند ، دکتر Guo-Min Li ، استاد تحقیقات انکولوژی پرتوی و عضو مرکز جامع سرطان ، توضیح می دهد. از هارولد سیمونز در جنوب غربی جنوب غربی.

لی ، که همچنین رئیس مرکز تحقیقات سرطان روده بزرگ ریسه A. Overcash ، به احترام دکتر اوژن فرنکل است ، گفت: “برخی از سازوکارها باید فراتر از این جهش ها برای ایجاد حمله ایمنی کار کنند.” از UTSW

برای درک بهتر آنچه که باعث ایجاد پاسخ ایمنی در برابر این تومورها می شود ، لی و یانگ-شین فو ، دکتر ، استاد آسیب شناسی در UTSW و یکی از نویسندگان هر دو تحقیق ، سلول های سرطانی انسان و موش را به طور ژنتیکی دستکاری می کنند تا از بین ببرند Mlh1 ، ژنی که برای ترمیم عدم تطابق ضروری است. در مقایسه با سلولهای طبیعی که دستکاری نشده اند ، سلولهای بدون Mlh1 به سرعت شکستگی DNA و DNA را در سیتوزول یا مایع درون سلول سلول تجمع می دهند ، نه در هسته آن ، جایی که DNA به طور معمول یافت می شود. درمان این سلول ها با اشعه به میزان قابل توجهی میزان DNA سیتوزولی را افزایش می دهد.

محققان فرض کردند که افزایش شکستگی DNA در داخل هسته به دلیل فعالیت بیش از حد ژنی به نام Exo1 ایجاد شده است که از نزدیک با Mlh1 کار می کند تا نقایص DNA را در هنگام تکثیر و بازیابی کاهش دهد. تحقیقات بیشتر نشان داد هنگامی که محققان این ژن را از سلولهای فاقد Mlh1 خارج کردند و یا برهم کنش بین پروتئینهای تولید شده توسط Mlh1 و Exo1 را مختل کردند ، سلولها دیگر تجمع DNA و DNA سیتوزولی را ندارند. اما هنگامی که Exo1 در این سلول ها فعال باقی می ماند ، به نظر می رسد بدون تأخیر DNA را قطع می کند و باعث نشت این ماده ژنتیکی آسیب دیده از هسته می شود.

آزمایش های بیشتر نشان داده است که این DNA نشت شده مسیر cGAS-STING را فعال می کند ، بخشی از سیستم ایمنی بدن که DNA را خارج از هسته سلول حس می کند و آن را به عنوان نشانه آسیب جدی یا عفونت سلول تفسیر می کند. سپس این یک پاسخ ایمنی ایجاد می کند.

در حقیقت ، وقتی لی و همکارانش این مسیر را در سلولهای سرطانی بدون Mlh1 مختل می کنند ، تومورها بسیار سریعتر از سلولهای دارای مسیرهای سالم cGAS-STING رشد می کنند زیرا توسط سیستم ایمنی بدن در امان نمی مانند.

محققان همچنین نشان دادند که این مسیر احساس DNA با درمان حیواناتی که تومورهای کمبود Mlh1 با مهارکننده های ایست بازرسی دارند ، در پاسخ ایمنی کلیدی است. وقتی این تومورها مسیرهای cGAS-STING طبیعی داشتند ، داروها مثر بودند. اما وقتی محققان هر بخشی از مسیر را مختل می کنند ، تومورها با درمان مخالفت می کنند.

با پیوند دادن این مطالعه با بیماران انسانی مبتلا به سرطان dMMR ، محققان نمونه های تومور را برای عملکرد cGAS-STING آنها آزمایش کردند. لی توضیح می دهد که بازیابی عدم تطابق می تواند بر هر ژنی تأثیر بگذارد ، ژنهای موجود در این مسیر نیز اغلب در بیماران با تومورهای dMMR جهش می یابند. سوابق پزشکی نشان می دهد بیمارانی که سطح بالاتری از پروتئین در مسیر cGAS-STING بیان یا فعال می شوند ، بیشتر از سرطان زنده می مانند و یا به مهارکننده های ایست بازرسی پاسخ می دهند تا بیماران بیان پروتئین پایین تر ، نشان می دهد که سنجش DNA کلید موفقیت در ایمن درمانی و پاسخ ایمنی به طور کلی به این سرطان ها است.

لی می گوید ، این یافته ها می تواند سرانجام راهی برای درمان تومورهای dMMR در آینده ایجاد کند. به عنوان مثال ، وی می گوید ، ارزیابی میزان کارایی مسیرهای cGAS-STING در تومورها می تواند به پزشکان کمک کند تا تصمیم بگیرند که آیا بیماران از داروهای ایمنی درمانی بهره مند می شوند و باعث صرفه جویی در وقت ، هزینه و عوارض جانبی احتمالی آنها می شود. این مطالعه بر اساس کار بنیادی دکتر جیجیان “جیمز” چن ، نویسنده مشترک مطالعه و استاد زیست شناسی مولکولی در UT Southwester است که به دلیل کشف آنزیم cGAS ، جایزه دستیابی به موفقیت 2019 را در علوم زندگی کسب کرد.

محققان همچنین ممکن است راه هایی برای دستکاری عوامل پایین دست در مسیر cGAS-STING برای بهبود اثربخشی آن در تومورهایی که این حسگر DNA را از دست داده اند ، پیدا کنند و این سرطان ها را به بازدارنده های ایست بازرسی پاسخ دهند. علاوه بر این ، از آنجا که تابش تشویق DNA به نشت در سیتوپلاسم است ، می تواند اثربخشی این روشهای درمانی را بیشتر بهبود بخشد.

لی می گوید: “این استراتژی انتقال پرتودرمانی قبل از ایمونوتراپی در آزمایش های بالینی موفقیت نشان می دهد ، اما دلیل این عمل مشخص نیست.” “مکانیزمی که ما در این دو سند گزارش می دهیم بینشی را به وجود می آورد که ممکن است روزی به روش های کاملا جدیدی برای درمان سرطان منجر شود.”

این مطالعه تا حدی توسط کمک هزینه های پیشگیری و تحقیقات سرطان تگزاس (CPRIT) RR160101 ، RR150072 و RP180725 پشتیبانی شد. و موسسات ملی بهداشت CA092584 ، CA162804 و GM047251 اعطا می کند.


منبع: unbox-news.ir

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>