کشف چگونگی فرار سلول های سرطانی از محافظت از سیستم ایمنی ، رویکرد جدیدی در درمان را الهام می بخشد – ScienceDaily


سلولهای سرطانی شناخته شده در گسترش هرج و مرج ژنتیکی هستند. با تقسیم سلولهای سرطانی ، بخشهای DNA و حتی کل کروموزومها می توانند کپی ، جهش یا کلاً از بین بروند. به این بی ثباتی کروموزومی گفته می شود و دانشمندان در Memorial Sloan Kettering دریافتند که این مسئله با پرخاشگری سرطان ارتباط دارد. هرچه کروموزوم ها ناپایدار باشند ، احتمال اینکه بیت های DNA حاصل از این کروموزوم ها در جایی که متعلق به آن نیستند ، به پایان می رسد: خارج از هسته مرکزی سلول و شناور در سیتوپلاسم ، بیشتر است.

سلول ها این بیت های فریبنده DNA را به عنوان شواهدی از مهاجمان ویروسی تفسیر می کنند ، که زنگ های هشدار داخلی آنها را تحریک می کند و منجر به التهاب می شود. سلولهای ایمنی به محل تومور سفر می کنند و مواد شیمیایی محافظ آزاد می کنند. این یک معما است که چرا این پاسخ ایمنی ناشی از سلولهای سرطانی به معنای سقوط آنها نیست.

ساموئل باچوم ، دانشمند MSK و عضو برنامه انکولوژی و پاتوژنز انسانی گفت: فیل موجود در اتاق این است که ما واقعاً نمی فهمیدیم که سلولهای سرطانی چگونه موفق به زنده ماندن و رشد در این محیط التهابی می شوند.

طبق مطالعه جدید آزمایشگاه دکتر باخوم ، منتشر شده در 28 دسامبر در مجله تشخیص سرطان، علت آن تا حدودی به یک مولکول واقع شده در خارج سلولهای سرطانی است که علائم هشدار دهنده را قبل از رسیدن به سلولهای ایمنی همسایه از بین می برد.

این یافته ها توضیح می دهند که چرا برخی تومورها به سیستم ایمنی درمانی پاسخ نمی دهند و – به همان اندازه مهم – روش هایی را برای حساس کردن آنها به ایمن درمانی پیشنهاد می کنند.

تشخیص DNA خطرناک

سیستم هشدار دهنده ای که دکتر بخوم در حال مطالعه آن است cGAS-STING نامیده می شود. وقتی DNA ویروس (یا یک کروموزوم سرطانی ناپایدار) در سیتوپلاسم سلول قرار می گیرد ، cGAS به آن متصل می شود و یک مولکول ترکیبی به نام cGAMP تشکیل می شود که به عنوان یک سیگنال هشدار دهنده عمل می کند. در داخل سلول ، این سیگنال هشدار دهنده پاسخ ایمنی به نام STING را فعال می کند ، که به مشکل فوری یک مهاجم ویروسی بالقوه می پردازد.

علاوه بر این ، بیشتر cGAMP به خارج از سلول نیز سفر می کند ، جایی که به عنوان یک هشدار به سلولهای ایمنی همسایه عمل می کند. مسیر STING آنها را فعال کرده و حمله ایمنی را علیه سلول آلوده به ویروس آغاز می کند.

کارهای قبلی آزمایشگاه باخوم نشان داده است که سیگنالینگ cGAS-STING در داخل سلولهای سرطانی باعث می شود سلولها ویژگیهای ایمنی بدن را قبول کنند – به ویژه توانایی خزیدن و مهاجرت – که به توانایی آنها در متاستاز کمک می کند. این بخشی از پاسخ به این س ofال است که سلولهای سرطانی چگونه از التهاب جان سالم به در می برند و به متاستاز در فرآیند کمک می کنند. مطالعه جدید نشان می دهد که چگونه سلول های سرطانی با سیگنال های هشدار دهنده فعال شده cGAS-STING به محیط برخورد می کنند. پروتئین قیچی مانند با تجزیه سیگنال ها ، راه دوم را فراهم می کند که سلول ها می توانند خطر تخریب ایمنی بدن را خنثی کنند.

نمونه هایی از سرطان پستان سه منفی انسان ، رنگ آمیزی منفی (چپ) و مثبت (راست) برای بیان ENPP1. نمونه هایی از سرطان پستان سه منفی انسان ، رنگ آمیزی منفی (چپ) و مثبت (راست) برای ENPP1.

پروتئین قیچی مانند که سلولهای سرطانی را می پوشاند ENPP1 نامیده می شود. وقتی cGAMP از سلول خارج شد ، ENPP1 آن را قطع کرده و از رسیدن سیگنال به سلولهای ایمنی جلوگیری می کند. در همان زمان ، این برش یک مولکول سرکوب کننده سیستم ایمنی به نام آدنوزین آزاد می کند که التهاب را نیز سرکوب می کند.

دکتر بخوم و همکارانش از طریق گروهی از آزمایشات انجام شده در مدل های موش سرطان پستان ، ریه و روده بزرگ ، نشان دادند که ENPP1 به عنوان یک سوئیچ کنترل برای سرکوب سیستم ایمنی و متاستاز عمل می کند. گنجاندن آن واکنشهای ایمنی را سرکوب می کند و متاستازها را افزایش می دهد. حذف آن پاسخ های ایمنی بدن را کاهش می دهد و متاستازها را کاهش می دهد.

محققان همچنین ENPP1 را در نمونه های سرطان انسان بررسی کردند. بیان ENPP1 با افزایش متاستاز و مقاومت در برابر ایمنی درمانی ارتباط دارد.

توانمندسازی ایمنی درمانی

از دیدگاه درمان ، شاید قابل توجه ترین یافته تحقیق این است که خاموش کردن ENPP1 ممکن است باعث افزایش حساسیت چندین سرطان مختلف به داروهای ایمنی درمانی به نام بازدارنده های ایست بازرسی شود. محققان نشان دادند که این روش در مدل های سرطان موش موثر است.

چندین شرکت – از جمله یک شرکت تأسیس شده توسط دکتر بخوم و همکارانش – اکنون در حال تولید داروهایی برای مهار ENPP1 در سلول های سرطانی هستند.

دکتر باکوم می گوید از اینکه ENPP1 در سطح سلولهای سرطانی قرار دارد خوشحال است زیرا این امر هدف آسان تری برای داروهایی است که برای جلوگیری از آن طراحی شده اند.

همچنین نسبتاً خاص است. از آنجا که بیشتر بافتهای دیگر در یک فرد سالم ملتهب نیستند ، داروهای هدف قرار دادن ENPP1 در درجه اول سرطان را تحت تأثیر قرار می دهند.

سرانجام ، هدف قرار دادن ENPP1 سرطان را به دو روش جداگانه سرکوب می کند: “شما به طور همزمان سطح cGAMP را در خارج از سلول های سرطانی افزایش می دهید ، که STING را در سلول های ایمنی همسایه فعال می کند در حالی که از تولید آدنوزین سرکوب کننده سیستم ایمنی جلوگیری می کند. بنابراین شما با یک سنگ به دو پرنده برخورد می کنید.” ، دکتر باخوم توضیح می دهد.

او می گوید سرعت مطالعه فوق العاده سریع است. “یکی از مواردی که من واقعاً به آن افتخار می کنم این است که اگر این مطالعه در نهایت به بیماران کمک کند ، با توجه به اینکه ما فقط این کار را در سال 2018 آغاز کرده ایم.”

وی امیدوار است تا یک سال آزمایش بالینی فاز اول مهارکننده های ENPP1 داشته باشد.


منبع: unbox-news.ir

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>